北京2019年4月25日 /美通社/ -- 陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)利用基因組測(cè)序和分析鑒定出急性早幼粒白血病中一種特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合，論文于4月18日發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 British Journal of Cancer。
急性早幼粒細(xì)胞白血病 (APL) 曾經(jīng)是極兇險(xiǎn)，死亡率極高的一種白血病類型，但現(xiàn)在已經(jīng)變成治愈率最高的白血病。這一進(jìn)步主要得益于靶向藥物全反式維甲酸 (ATRA) 和砷劑的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。APL患者具有特征性的 t(15;17)(q22;q12) 染色體易位和 PML-RARA 融合基因。PML-RARA 既是分子病因又是治療靶點(diǎn)，已被做為 APL 的診斷依據(jù)。ATRA 通過(guò)靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 RARA（維甲酸受體α）部分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，砷劑通過(guò)靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 PML 部分促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。陸道培院士首先發(fā)現(xiàn)用精制雄黃（硫化砷）治療 APL 有卓越療效，并且進(jìn)一步要求在陸道培醫(yī)院對(duì)初診的 PML-RARA 陽(yáng)性的 APL 要做到“百不失一”，為 APL 的精準(zhǔn)診治做出了卓越貢獻(xiàn)。
臨床診治過(guò)程中仍發(fā)現(xiàn)有少數(shù)病例雖形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為典型的 APL，但對(duì) ATRA 或砷劑治療反應(yīng)不佳。這部分患者多無(wú) PML-RARA 融合基因，如果不能被準(zhǔn)確診斷，極易被誤診并貽誤治療。而對(duì)這部分患者的關(guān)鍵分子病因的研究，也對(duì)改善其療效具有重要意義。
近期，陸道培醫(yī)院的基因組學(xué)分析團(tuán)隊(duì)運(yùn)用綜合的基因組測(cè)序和分析，在臨床對(duì)砷劑和 ATRA 耐藥的 APL 患者中鑒定出了一種新的 NPM1-RARG-NPM1 融合基因，并從分子機(jī)制上解釋了患者的發(fā)病機(jī)制、形態(tài)學(xué)特征和治療反應(yīng)。該融合基因?qū)е?NPM1 蛋白功能異常和細(xì)胞分化受損，同時(shí) RARG（維甲酸受體γ）基因異常也導(dǎo)致造血細(xì)胞分化停滯在早幼粒階段。所研究的患者因?yàn)樘厥獾男问綄?dǎo)致丟失了 RARG 蛋白的部分保守結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致對(duì) ATRA 耐藥。而 RARG 的伙伴基因是 NPM1 而非 PML，使患者因無(wú)砷劑結(jié)合位點(diǎn)而對(duì)砷劑耐藥。
本研究由陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科合作完成，陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了基因組分析和相關(guān)致病機(jī)制分析工作。這是國(guó)際上首次報(bào)道 NPM1 和 RARG 融合導(dǎo)致 APL 發(fā)生，并且是首次報(bào)道嵌合融合形式的融合基因。若不進(jìn)行基因組分析，這種嵌合形式的融合很難被發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)有助于對(duì)臨床不典型的 APL 的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究。
陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室自2017年成立基因組學(xué)分析團(tuán)隊(duì)以來(lái)，已經(jīng)培養(yǎng)和建立了成熟的基因組學(xué)分析隊(duì)伍和分析流程，為血液病基因組研究奠定了人才和隊(duì)伍基礎(chǔ)，并且為部分患者提供了有益的臨床診療建議。
論文的第一作者是陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室的陳雪博士。陳雪是北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部?jī)?nèi)科學(xué)（血液病）專業(yè)博士，曾獲北京大學(xué)學(xué)術(shù)創(chuàng)新獎(jiǎng)和教育部博士研究生國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金。現(xiàn)為北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會(huì)血液和體液檢驗(yàn)學(xué)分會(huì)委員、河北檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)診斷學(xué)會(huì)血液疾病檢驗(yàn)診斷專業(yè)委員會(huì)委員、美國(guó)血液學(xué)會(huì) (ASH) 會(huì)員、美國(guó)人類遺傳學(xué)會(huì) (ASHG) 會(huì)員、中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)遺傳咨詢分會(huì) (CBGC) 會(huì)員、《國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》特邀審稿專家。
現(xiàn)主要負(fù)責(zé)血液病融合基因和基因表達(dá)分析項(xiàng)目的應(yīng)用和持續(xù)改進(jìn)，以及血液系統(tǒng)遺傳病相關(guān)研究工作，也是分子醫(yī)學(xué)室基因組分析團(tuán)隊(duì)的主要成員之一。已于 Nature Medicine、British Journal of Cancer、Clinical Genetics 等國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文30余篇，在美國(guó)人類遺傳學(xué)年會(huì)、日本血液學(xué)年會(huì)、韓國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)和全國(guó)血液學(xué)年會(huì)做口頭發(fā)言和壁報(bào)交流10余次，并多次獲會(huì)議優(yōu)秀論文獎(jiǎng)勵(lì)。
本文共同通訊作者是北京陸道培血液病研究院副院長(zhǎng)、陸道培醫(yī)院病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科劉紅星主任和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科王巍主任。
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