德國殷格翰2020年2月13日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰opnMe平臺共享了一種高效、高選擇性的人IL1RAP mAb（IL1-受體相關(guān)蛋白單克隆抗體），邀請世界各地感興趣的科學家提交該分子在新型疾病適應(yīng)癥中的可進行檢驗的研究提案，也可提供陰性對照抗體，證明這種分子在新型疾病適應(yīng)癥中具有實用性。
BI-5041是一種人源化單克隆IL1RAP抗體，可阻斷IL1RAP與相關(guān)主要受體的相互作用，因此可強效抑制IL1家族細胞因子的信號傳導。該化合物將以實驗所需量免費提供，適用于體外試驗和人源化體內(nèi)模型。根據(jù)人體有效劑量PK/PD模型，計算出BI-5041用于靜脈給藥方案，作為體內(nèi)研究的一部分。針對目前醫(yī)療需求高度未滿足的人類疾病，勃林格殷格翰尋求在體外使用IL1RAP mAb的全新生物學假設(shè)。包括原發(fā)（疾病）組織或人源化模型的提案將優(yōu)先考慮。
由勃林格殷格翰科學家組成的科學陪審團將對所有收到的提案進行評估，經(jīng)挑選后，通過與成功申請者的聯(lián)合合作，對選定的提案進行深入探討。每個被選中的提案將提供最高200.000歐元的研發(fā)經(jīng)費。
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關(guān)于IL1RAP
IL1受體輔助蛋白IL1RAP是IL1家族同源細胞因子（如IL1（α，β）、IL33和IL36（α，β，g））信號轉(zhuǎn)導所需的IL1RI（IL1R1）、IL33R（IL1R4，ST2）和IL36R（IL1R6，IL1Rrp2）的共受體。
共受體IL1RAP的基因缺失導致對IL1（IL1i.p.注射（1））；和IL33（肥大細胞（2））的信號完全損失，以及IL36的轉(zhuǎn)染研究/藥理學干預(yù)（3）證實了IL1RAP在警報素IL1家族的信號傳導的重要性。在已發(fā)表的文獻中，僅描述了少數(shù)IL1RAP抗體。值得注意的是，每一種抗體只對某些配體產(chǎn)生了一定水平的生物活性，對所有潛在配體IL1α、IL1β、IL33和IL36均未達到充分效力，表明不同共受體之間IL1RAP結(jié)合界面可能不同。
IL1RAP有望在存在IL1-、IL33-或IL36-受體的組織中表達，如淋巴結(jié)（胸腺、扁桃體）、骨髓、腦、肺、皮膚、腸道、肝臟和胎盤。據(jù)報道，CML中的髓系白血病干細胞也表達IL1RAP（4）。
BI-5041是一種人源化IL1RAP抗體，來源于WT小鼠免疫活動和B細胞分選。其靶向IL1RAP上一個獨特表位，該表位可阻斷IL1、IL33和IL36信號。目前，在臨床研究中使用單個細胞因子或同源受體的抗體來研究通過IL1RAP發(fā)出信號的每種細胞因子的抑制，證明了該通路的吸引力。該抗體與小鼠、大鼠或兔IL1RAP無交叉反應(yīng)。因此，體內(nèi)研究需要人源化模型。
BI-5041也與具有相似親和力和可溶性的ILRAP結(jié)合，這是一種剪接形式，可能通過與IL1、IL33和IL36的單個主要受體形成非生產(chǎn)性復合物，作為天然信號抑制劑。
廣泛的體外研究表明，BI-5041表現(xiàn)出細胞類型特異性抑制。BI-5041的細胞分子特征總結(jié)如下。
Cell Type 細胞類型 |
Cytokine Stimulation 細胞因子刺激 |
Blockade by BI-5041? 被BI-5041阻斷？ |
原發(fā)性上皮 |
IL1、IL33、IL36 |
是 |
巨噬細胞 |
IL1 IL36組合 |
部分/實驗依賴性 |
T細胞 |
IL4 IL36組合 |
部分/實驗依賴性 |
References
參考文獻
1. Cullinan, E.B., Kwee, L., Nunes, P., Shuster, D.J., Ju, G., McIntyre, K.W., Chizzonite, R.A., and Labow, M.A. (1998). IL-1 receptor accessory protein is an essential component of the IL-1 receptor. J Immunol 161, 5614-5620 |
2. Palmer, G., Lipsky, B.P., Smithgall, M.D., Meininger, D., Siu, S., Talabot-Ayer, D., Gabay, C., and Smith, D.E. (2008). The IL-1 receptor accessory protein (AcP) is required for IL-33 signaling and soluble AcP enhances the ability of soluble ST2 to inhibit IL-33. Cytokine 42, 358-364. |
3. Towne, J.E., Renshaw, B.R., Douangpanya, J., Lipsky, B.P., Shen, M., Gabel, C.A., and Sims, J.E. (2011). Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36alpha, IL-36beta, and IL-36gamma) or antagonist (IL-36Ra) activity. J Biol Chem 286, 42594-42602. |
4. Jaras, M., Johnels, P., Hansen, N., Agerstam, H., Tsapogas, P., Rissler, M., Lassen, C., Olofsson, T., Bjerrum, O.W., Richter, J., et al. (2010). Isolation and killing of candidate chronic myeloid leukemia stem cells by antibody targeting of IL-1 receptor accessory protein. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 16280-16285. |
