香港和上海2022年4月13日 /美通社/ -- 由端到端人工智能（AI）驅動的臨床階段藥物研發(fā)公司英矽智能（Insilico Medicine）今天宣布，公司提名了一款靶向"合成致死"靶點去泛素化酶（USP1）的臨床前候選化合物用于抗腫瘤治療。該候選化合物是一款由AI設計，并經臨床前實驗驗證具有優(yōu)越的有效性、安全性和成藥性的口服小分子化合物。

"合成致死"是腫瘤治療的前沿領域，基于成熟的遺傳學方法，利用腫瘤細胞的弱點來誘導腫瘤細胞死亡，同時保護正常細胞免受傷害。"合成致死"策略通過靶向"合成致死"靶點為治療攜帶特異性突變的癌癥患者開辟了新路徑。

英矽智能的候選化合物是一款高選擇性的USP1小分子口服抑制劑。USP1在DNA損傷應答通路中發(fā)揮著重要作用，它通過使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化，調控DNA損傷反應通路。在同源重組缺陷 (HRD) 突變的腫瘤中，抑制USP1可誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡，USP1 和 HRD的合成致死效應是由于持續(xù)的 PCNA/FANCD2單泛素化造成的。

英矽智能的候選化合物在具有HRD突變的廣泛腫瘤譜系中顯現(xiàn)出潛在療效。體外數(shù)據顯示，該化合物在 BRCA基因突變的腫瘤細胞中具有強效的抗增殖活性和優(yōu)異的選擇性。 CDX/PDX 模型的體內療效研究顯示，單藥治療表現(xiàn)出強效的抗腫瘤活性，與奧拉帕尼（Olaparib）聯(lián)用時，該化合物表現(xiàn)出強效的抗腫瘤活性和持久的使腫瘤消退的能力。 英矽智能已經啟動了用于新藥臨床試驗申請的臨床前研究，以盡快將這一內部自研項目推進到臨床階段。

英矽智能首席科學官任峰博士表示："很高興看到我們的人工智能引擎能夠幫助USP1項目快速發(fā)現(xiàn)臨床前候選化合物，這一成就再次證明了人工智能在藥物研發(fā)中的作用。我們將繼續(xù)利用人工智能平臺賦能化合物生成和全新靶點發(fā)現(xiàn)和驗證，進一步加強英矽智能在合成致死領域的項目管線。"

英矽智能于2021年6月啟動靶向USP1的人工智能藥物設計項目。憑借卓越的人工智能平臺和強大的內部藥物研發(fā)實力，英矽智能在項目啟動9個月內，僅合成和測試了不到80個化合物，就提名了該項目的臨床前候選化合物。該化合物的全新結構由英矽智能自主研發(fā)的人工智能平臺Chemistry42設計和優(yōu)化，該平臺利用生成對抗網絡(GAN) 技術加速小分子化合物的生成。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov 博士表示："瞄準合成致死靶點USP1提名臨床前候選化合物加強了我們不斷增長的腫瘤管線。靶向USP1 且具有前景的分子非常少，而我們用人工智能設計的分子是高度差異化的，在生成階段就配置了許多特定成藥性屬性，這些屬性已在臨床前實驗中得到驗證。 我們很高興看到，我們?yōu)楹献骰锇樘峁┑南乱淮斯ぶ悄芷脚_Chemistry42也加速了內部藥物研發(fā)。"

英矽智能正在迅速開發(fā)一系列由 AI 賦能的療法，包括由AI發(fā)現(xiàn)全新靶點、并針對該靶點設計全新化合物，以及針對已知靶點、由AI 設計具有特定屬性的全新分子結構。在過去12 個月內，英矽智能已經提名了6款由AI發(fā)現(xiàn)或設計的臨床前候選藥物，包括與復星醫(yī)藥合作的靶向腫瘤免疫靶點QPCTL的臨床前候選藥物。 此外，英矽智能首個內部自研的肺纖維化項目也成功完成0期微劑量組人體試驗，并進入 1期臨床試驗階段。